Количественные закономерности действия лекарств
Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация - эффект в нормальных и логнормальных координатах.
Модель Кларка-Ариенса:
1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.
2. Все рецепторы для данного лиганда - эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).
3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.
4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.
А) 
, где Kd - константа равновесия, Ke - внутренняя активность.
Б) Т. к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:
(1)
Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т. е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Kex[RL]. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Kex[Rобщий], где [Rобщий] - общее число рецепторов для данного лиганда
Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому
E = Emax 
(2)
Из приведенных соотношений вытекает, что EC50=Kd
Emax - максимальный эффект, Bmax - максимальное число связанных рецепторов, EC50 - концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, Kd - константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.
Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость "концентрация - эффективность". Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).
