Действие лекарственных средств
Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
Виды действия ЛС:
1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)
2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо Прямое, либо Рефлекторное влияние:
А) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).
Б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро - и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)
Изменения действия ЛС при их повторном введении:
1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:
а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}
б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.
2. Толерантность (привыкание) - Снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:
А) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:
1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов, которые не способны ответить на b-адреномиметики}
2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (b-адреноблокаторы)
3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)
Б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства
3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.
4. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.
5. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС при повторном введении.
Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
А) От возраста: у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):
|
Дети |
Пожилые |
|
1. У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т. к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов). 2. У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам. 3. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т. н. атипичное возбуждение. |
1. Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na+/K+-АТФаз. 2. Снижается чувствительность к b-адреноблокаторам. 3. Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т. к. ослабляется барорефлекс. 4. Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей. |
Б) От пола:
1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.
2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.
В) От индивидуальных особенностей организма: дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)
Г) От суточных ритмов: изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).
Вариабельность и изменчивость действия лекарств.
Гипо - и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.
Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.
Причины вариабельности действия ЛС:
1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации
2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.
3) изменение плотности или функции рецепторов.
4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.
Рациональная стратегия терапии: назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.
Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.
Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38
Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т. ч. с аллергическими реакциями.