Перенос лекарств
Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
Способы абсорбции (транспорта) ЛС через биологические мембраны:
1) Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками, характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).
2) Пассивная диффузия (липидная диффузия) - основной механизм переноса ЛВ, процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них.
3) Транспорт при помощи специфических переносчиков – перенос ЛВ при помощи встроенных в мембрану переносчиков (чаще белков), характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов:
а) облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ
б) активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ
Насыщаемый процесс – т. е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков.
4) Эндоцитоз и пиноцитоз - лекарство связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, возникает инвагинация мембраны и формируется пузырек, содержащий молекулы лекарства. Впоследствии лекарство выделяется из пузырька в клетку или транспортируется из клетки. Характерен для высокомолекулярных полипептидов.
Факторы, влияющие на перенос лекарств в организме:
1) физико-химические свойства вещества (гидро - и липофильность, ионизация, поляризуемость, размер молекул, концентрация)
2) структура барьеров переноса
3) кровоток
Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
Все ЛС - слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.
В кислой среде (рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т. е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т. е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.
В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т. е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.
Следовательно, Абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.
Особенности метаболизма слабых кислот (СК):
1) желудок: СК в кислом содержимом желудка неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке.
2) в крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу
3) если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой; мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.
Особенности метаболизма слабых оснований: противоположно СК (абсорбция лучше в кишечнике; в щелочной моче подвергаются реабсорбции)
Т. о., Чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить (детоксикация по Попову).
Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson-Hasselbach:
, где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.
Уравнение Гендерсона-Гассельбаха позволяет оценить степень ионизации ЛС при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточную мембрану.
(1) Для разбавленной кислоты, A,
HA ↔ H+ + A - , где HA – концентрация неионизированной (протонированной) формы кислоты и A - - концентрация ионизированной (непротонированной) формы.
(2) Для слабого основания, B,
BH+ ↔ H+ + B, где BH+ - концентрация протонированной формы основания, B - концентрация непротонированной формы
Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д.
Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
Перенос ЛС в организме может осуществляться водной и липидной диффузией, активным транспортом, эндо - и пиноцитозом.
Особености перенос ЛС в организме водной диффузией:
1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – водная диффузия только очень малых молекул (метанол, ионы лития и т. д.)
2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да.
3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения
4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).
5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла, а значит, и водной диффузии
6. Диффузия в воде зависит от размеров молекул ЛС и водных пор
Особенности липидной диффузии:
1. Основной механизм переноса ЛС через клеточные мембраны
2. Определяется липофильностью диффундируемого вещества (т. е. коэффициентом распределения «масло/вода») и градиентом концентрации, может быть ограничена очень низкой растворимостью вещества в воде (что препятствует проникновению ЛС в водную фазу мембран)
3. Легко диффундируют неполярные соединения, трудно – ионы.
Любая диффузия (и водная, и в липидах) подчиняется закону диффузии Фика:
, где
Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства; С1 - концентрация вещества снаружи мембраны;С2 - концентрация вещества изнутри мембраны.
Следствие из закона Фика:
1) фильтрация ЛС тем выше, чем больше его концентрация в месте введения {S абсорбируемой поверхности в кишечнике больше, чем в желудке, поэтому абсорбция ЛС в кишечника более быстрая}
2) фильтрация ЛС тем выше, чем больше концентрация ЛС в месте введения
3) фильтрация ЛС тем выше, чем меньше толщина преодолеваемой биологической мембраны {толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем кожи, поэтому скорость абсорбции выше в легких}
Активный транспорт – перенос ЛC независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. Характеризуется: а) избирательностью к определенным соединениям б) возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм в) насыщаемостью при высоких концентрациях вещества г) возможностью транспорта против градиента концентрации д) затратой энергии.