Свойства новокаина
Новокаин (синонимы: аллокаин, герокаин, керокаин, меракаин, неокаин, планокаин, полокаин, прокаин, паракаин, севрокаин, синкаин, этокаин) является хлористоводородной солью сложного эфира парааминобензойной кислоты и диэтиламиноэтанола. Структурная формула новокаина:
Он был синтезирован Эйнхорном в 1905 г. и с тех пор широко применяется в целях обезболивания, являясь одним из лучших анестетиков.
Новокаин представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде и спирте (1:30). Водные растворы новокаина (1:9) нейтральной или слабо кислой реакции.
Данные о термостабильности новокаина различны. Большинство исследователей считают, что новокаин теряет анестезирующие свойства при длительном кипячении (47, 79). Однако имеются указания (15), что растворы, новокаина могут выдерживать длительное (до 24 часов) кипячение, не теряя при этом своих терапевтических свойств.
Токсичность новокаина не велика, хотя в экспериментальных и клинических работах отдельных авторов имеются значительные расхождения в определении терапевтических, токсических и смертельных доз новокаина для животных. Эти расхождения могут зависеть от целого ряда причин. В частности, экспериментальные исследования (162) показали, что чувствительность кроликов к новокаину по мере увеличения возраста повышается. Если у 1-2-дневных крольчат LD100 равнялась 450 мг на 1 кг веса, то у 7—8-дневных животных она составляла 400 мг на 1 кг, 10-11-дневных — 350 мг на 1 кг, месячных — 275 мг на 1 кг. Наиболее чувствительными оказались 6-месячные кролики, для которых абсолютно смертельная доза составляла 250 мг на 1 кг веса. У взрослых кроликов выносливость к новокаину повышалась и LD100 составляла для них 450 мг на 1 кг веса. Старые кролики были более чувствительны к новокаину и 100%-ная смертность наблюдалась у них от дозы 400 мг на 1 кг веса.
Токсичность новокаина возрастает с повышением температуры раствора [313].
Имеются данные о том, что величина смертельной дозы новокаина, при его внутривенном введении, значительно варьирует у собак как без наркоза, так и при паралдегидовом наркозе. В первом случае она составляет в средних числах 62,4±14,6 мг/кг, во втором — сильно понижается, доходя до 9,7±3,8 мг/кг [310].
Ряд исследователей указывают на наличие значительной индивидуальной чувствительности к новокаину [29, 293, 299].
При повторных внутривенных введениях новокаина собакам, с постепенным увеличением дозы, наблюдается повышение переносимости препарата [310].
Представляют интерес данные о повышении устойчивости организма собак к новокаину при дробном методе его введения. Оказалось [248], что при одномоментном введении в вену 10%-ного раствора новокаина смертельная доза новокаина составляет 0,07-0,13 г на 1 кг веса собаки, тогда как после предварительного введения 0,25%-ного раствора новокаина она увеличивается до 0,2-0,27 г на 1 кг.
Помимо этого, величина лечебных и токсических доз новокаина зависит от вида животного, пути и скорости введения препарата и ряда других причин. Смертельная доза новокаина при внутривенном способе его применения у собак колеблется в зависимости от условий опыта в пределах 40—142 мг/кг, а при подкожном — 224—450 мг/кг [124, 284].
Для белых мышей LD50 при внутривенном способе применения новокаина составляет 69±2,0 мг/кг, при подкожном — 560±13,6 мг/кг и при внутрибрюшинном — 220±10,0 мг/кг [262].
Новокаин в организме под влиянием фермента прокаинэстеразы быстро распадается на составные части: парааминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Процесс гидролиза новокаина, по мнению одних исследователей [163], происходит в печени, а по данным других [10, 195, 223] — в сыворотке крови. Время его распада устанавливают в 2, 5, 10, 30 и 50 минут (7, 54).
В настоящее время известно, что продукты гидролиза новокаина обладают рядом его фармакологических свойств. Считают, что диэтиламиноэтанол является носителем анестезирующих качеств новокаина [279]. Однако в дальнейшем выяснилось [7], что при внутрикожном и подкожном введении 11%-ного раствора хлористоводородной соли диэтиламиноэтанола, а также 2%-ного раствора его основания наблюдается лишь незначительное понижение болевой чувствительности, не переходящее в глубокую анестезию. Диэтиламиноэтанол в качестве местного обезболивающего фактора не выдерживает сравнения с новокаином и не может его заменить. Парааминобензойная кислота анестезирующими свойствами не обладает.
Параллельные исследования по изучению действия новокаина и продуктов его гидролиза на тонус гладкой мускулатуры кишечника и на кровяное давление у животных [7] дали совершенно различные результаты. Новокаин в разведении 1:1000 подавляет эффект от действия гистамина на изолированной кишке морской свинки, устраняя, в частности, спазм гладкой мускулатуры. Аналогичным действием обладает и парааминобензойная кислота. Диэтиламиноэтанол, наоборот, подобно гистамину, стимулирует сокращение кишечника. Внутривенное введение этих препаратов собаке показало, что новокаин (20 мл 0,5%-ного раствора) повышает артериальное давление, а диэтиламиноэтанол (20 мл 4%-ного раствора) понижает его.
Вторая составная часть компонента новокаина — парааминобензойная кислота относится к витаминам [114]. Она обладает антигистаминным и антитоксическим действием [223], а также полностью снимает у собак шок, вызванный гистамином или наложением жгута на неповрежденную конечность [7].
Следует заметить, что. в процессах детоксикации гистамина, видимо, участвует не только Парааминобензойная кислота, но и сам новокаин. При отдельном испытании новокаина и парааминобензойной кислоты для получения адекватных результатов парааминобензойной кислоты требовалось в 2 раза больше того количества, которое содержалось в эффективной дозе новокаина [7].
Парааминобензойная кислота является антагонистом сульфаниламидных препаратов, она полностью нейтрализует их бактериостатическое действие не только в культурах микроорганизмов, но и в организме инфицированных животных [78, 325].
Приведенные данные ясно указывают на качественные различия в характере действия всех трех препаратов. Присущие новокаину свойства — его глубокое обезболивающее действие и другие специфические качества, не повторяемые его составными частями, по-видимому, возникают в результате конденсации диэтиламиноэтанола с парааминобензойной кислотой. Более того, парааминобензойная кислота и диэтиламиноэтанол, как было указано выше, в никоторых отношениях по своему фармакологическому действию являются антагонистами. Возможно, эти свойства играют определенную роль в механизме действия новокаиновой блокады, применяемой с одинаковым успехом при таких динамически противоположных патологических состояниях, как спазм и атония кишечника, гипертония и шок.
Новокаин при внутривенном введении собакам не полностью гидролизуется в кровяном русле [54]. Он частично переходит в ткани и затем в низких концентрациях, выводится из организма в неизмененном состоянии. Новокаин и свободная парааминобензойная кислота выводятся из организма с мочой в течение 7—8 часов. Общий процент выведения с мочой новокаина и продуктов его гидролиза из организма человека после новокаиновой блокады в среднем равен 70. Это дает основание считать, что в организме происходят дополнительные процессы, связанные с превращением парааминобензойной кислоты.
Представляют интерес данные о распределении и длительности пребывания радиоактивного новокаина в органах и тканях кролика после введения его внутривенно и при поясничной блокаде [55]. Наибольшее количество новокаина в крови отмечается через 15 минут после внутривенного введения и через 45 минут при паранефральной блокаде. За первые 2 часа концентрация новокаина в крови резко понижается, небольшое количество его обнаруживается через 24 часа при внутривенном введении и через 48 часов при паранефральной блокаде. Более высокое содержание новокаина в тканях и в паренхиматозных органах (печень, селезенка, сердце, паранефральная клетчатка, мышцы конечностей, головной и спинной мозг) отмечено через 4 часа после его введения. Через 48 часов после введения отмечается резкое снижение содержания новокаина: при внутривенном введении — на 96%, при паранефральной блокаде на — 89%. В нервной же ткани (кора головного мозга, спинной мозг) новокаин задерживается более длительное время: через 48 часов после блокады его содержание снижается только на 17%, после внутривенного введения — на 68%.
Эти данные экспериментально подтверждают мнение А. В. Вишневского, согласно которому новокаин является ярко выраженным нейротропным веществом, избирательно концентрирующимся в нервной ткани.