ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ РОЛЬ ПЕЧЕНИ
Живой организм защищает себя от токсикантов экзогенного и эндогенного происхождения с помощью биологической трансформации их в относительно безвредные, нетоксические метаболиты, которые затем поэтапно удаляются из организма. Основная роль в этих детоксицирующих процессах принадлежит печени. Так, в печени происходит:
■ образование мочевины;
■ образование мочевой кислоты (благодаря высокой активности фермента ксантиноксидазы, который обеспечивает образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина);
■ обезвреживание токсичных веществ, образованных при гниении белков в толстом отделе кишечника (фенол, крезол, скатол, индол), а также биогенных аминов (серотонин, гистамин, путресцин, кадаверин, катехоламины);
■ образование желчных пигментов (продуктов распада гема).
МЕХАНИЗМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В ПЕЧЕНИ
Метаболическая биотрансформация в печени ксено - и эндобиотиков осуществляется в 2 фазы.
Фаза I - микросомальное окисление гидрофобных веществ, в ходе которых субстраты, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролизу, взамен алкильным радикалам приобретают новые функционально активные группы (-ОН, - NН2 или - О), характеризующиеся более высокой растворимостью.
Фаза II - реакции конъюгации, в ходе которых продукты биотрансформации присоединяются к легко ионизируемым веществам, с которыми они образуют нетоксичные парные соединения. В качестве таких конъюгирующих веществ выступают:
■ ФАФС (3'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфат) с участием арилсульфотрансферазы;
■ UDP-гк (уридиндифосфоглюкуроновая кислота) с участием UDP – глюкуронил-трансферазы.
■ S-аденозилметионином (с участием метилтрансфераз);
■ ацетил-КоА (с участием трансацетилаз);
■ глицин (например, связывание с бензойной кислотой - продуктом метаболизма ароматических соединений и образование гиппуровой кислоты, которая выводится из организма);
■ восстановленный глутатион (GSН).
Фаза I. В этой фазе процессы биотрансформации происходят в гладком эндоплазматическом ретикулуме (ГЭР) печени с участием FAD-зависимых флавопротеинов (содержащих негеминовое железо), оксидаз со смешанной функцией, цитохромов Р450, алкогольдегидрогеназы, алъдегиддегидрогеназ, амидаз, эстераз, пероксидаз, эпоксидгидролаз, нитрозо - и нитроредуктаз и др. Основная часть этих ферментов не проявляет строгой специфичности в отношении субстратов, что позволяет им легко метаболизировать вещества с различным строением. В то же самое время механизмы, задействованные при метаболизме различных экзогенных веществ (ксенобиотиков), у разных видов животных и человека существенно отличаются друг от друга из-за отсутствия (присутствия) необходимых для этого ферментов. Наиболее активно задействованы в фазе I цитохромы Р450, для которых субстратами могут служить стероиды, жирные кислоты, простаноиды и другие эйкозаноиды, жиро растворимые витамины, а также алкалоиды животных. Эти же ферменты участвуют также в биосинтезе стероидов в организме. Ферменты из класса цитохром Р450 участвуют также в биосинтезе адреналина и норадреналина из тирозина. Реакции с участием цитохромов Р450 чаще всего связаны с преобразованием гидроксильных групп субстратов в карбоксильные за счет водорода NАDРН и протонов Н+:
RН + O2 + NАDРН + Н+ → R-ОН + Н2O + NАDРН+.
В реакциях с участием микросомальных пероксидаз происходит разрушение перекиси водорода и других органических перекисей, с образованием воды и спиртов. Эти реакции сопровождаются образованием побочных продуктов, способных окислять различные химические вещества - фенолы, гидрохиноны, полициклические ароматические соединения.
С участием NАD-зависимой алкогольдегидрогеназы происходит окисление в печени первичных (вторичных) алифатических и ароматических спиртов путем их дегидрирования с образованием соответствующих альдегидов:
RСН2ОН + NАD+ → RСНО + NАDН + Н+.
Альдегиддегидрогеназа участвует в окислении альдегидов, эпоксидгидролаза — в гидролизе эпоксидных связей, нитрозоредуктаза-в восстановлении группы NО2 до NН2, а нитроредуктазы — нитратов и нитритов. Эстеразы осуществляют гидролиз эфиров различного строения, например, эфиров холина, фосфорной кислоты.
Фаза II. После преобразования эндогенных и чужеродных токсических веществ с помощью микросомальных ферментов, большая часть преобразованных продуктов этапа I проходит в дальнейшем окончательную доработку через этап П. Здесь биотрансформанты этапа I связываются с ФАФС, UDP-гк и другими конъюгирующими веществами и уже в виде парных соединений выводятся из организма с мочой.
Наиболее важными из перечисленных выше конъюгирующих веществ являются глюкуроновые кислоты. С их помощью образуются конъюгаты за счет связывания с различными функциональными группами, включая карбоксильные, аминные, спиртовые и тиоловые группы. Образованные таким образом парные соединения являются нетоксичными и достаточно легко удаляются из организма с помощью активного или пассивного транспорта из клеток. Совсем недавно было обнаружено, что некоторые лекарственные вещества могут образовывать конъюгаты с глюкозой (с участием глюкозилтрансферазы), которые быстро и легко могут быть удалены из организма. В отношении этих ферментных систем известно немного.
Приведенный нами механизм детоксикации в 2 этапа можно продемонстрировать на примерах:
1) глюкокортикоиды в процессе инактивации сначала подвергаются гидроксилированию с образованием 17-кетостероидов, которые затем вступают в реакции конъюгации с ФАФС или UDP-гк, образуя с ними парные серные и глюкуроновые кислоты, которые затем выделяются с мочой;
2) катехоламины сначала гидроксилируются под влиянием фермента цитохром Р450, а затем метилируются, дезамиинируются, а уже потом образуют парные соединения и так выводятся с мочой.
Правда, не все гормоны требуют участия цитохромов Р450. Так, например, тиреоидные гормоны инактивируются с помощью транса-минирования, затем деиодирования, а далее уже в виде парных соединений с ФАФС или с UDP-гк выделяются с мочой.
Распад гемоглобина. В печени происходит также распад гемоглобина. Под действием оксидазы из класса Р450 и витамина С одна из связей между I и II порфириновыми кольцами разрывается с образованием вердоглобина - так называемый зеленый пигмент. Затем постепенно отщепляется железо, белок, и в конце концов образуется один из желчных пигментов - биливердин (линейная молекула из 4 пиррольных колец), который затем восстанавливается под действием фермента биливердинредуктазы и превращается в билирубин, который выводится с желчью:
Печень → гемоглобин → вердоглобин → биливердин → билирубин (несвободный, прямой).
Помимо желчи, билирубин может также выводится с мочой, но в этом случае он находится в форме конъюгатов с UDP-гк. Парные соединения с UDP-гк чаще всего образует свободный билирубин (продукт распада гема в макрофагах), который поступает в печень из крови в виде комплексов с белками.
Попадая вместе с желчью в кишечник, билирубин подвергается действию микрофлоры, в результате чего от него отщепляется глюкуроновая кислота, а сам билирубин восстанавливается и превращается в стеркобилиноген и в таком виде выводится с калом. Часть стеркобилиногена всасывается и попадает в большой круг кровообращения и в таком виде выводится с мочой.
Обезвреживание продуктов гниения белков в кишечнике.
При кишечном разложении из циклических аминокислот образуются ядовитые вещества, которые затем проникают из кишечника в кровь. Так, из тирозина образуется фенол и крезол, из триптофана — скатол и индол, из цистеина и цистина — меркаптаны, сероводород, метан, углекислый газ:
Гниению белков в кишечнике способствуют недоброкачественные корма, нарушение режима питания, инфекционные заболевания. Все эти процессы отрицательно сказываются на состоянии здоровья и продуктивности животных. Накопление в организме продуктов белкового гниения вызывает общую интоксикацию организма, что в конечном итоге приводит к нарушению проницаемости мембран слизистой кишечника и обезвоживанию тканей.
По аналогии с полиаминами, обезвреживание продуктов гнилостного распада циклических и серосодержащих аминокислот происходит в печени, где они сперва окисляются и восстанавливаются с участием ферментов фазы I, а затем в фазе II, связываются с ФАФС и UDP-гк, образуя с ними парные соединения в виде серных и глюкуроновых соединений соответственно. Так, из скатола и индола (продукты декарбоксилирования триптофана) в результате их окисления образуются скатоксил и индоксил соответственно, которые затем связываются с ФАФС и UDP-гк и выводятся с мочой. Одним из таких производных является индикан - калиевая (или натриевая) соль индоксилсерной кислоты.
Индикан
Таким образом, образование и выведение с мочой как эфиросерных кислот фенолов (производных тирозина), так и индикана (калиевой или натриевой соли индоксилсерной кислоты) находятся в прямой связи с интенсивностью гнилостных процессов в кишечнике. Так как у растительноядных животных гнилостные процессы происходят интенсивнее, чем у плотоядных животных, то и выведение продуктов распада у них происходит очень активно. Так, у лошади за сутки выводится -2,0 г, а у человека — 0,01-0,3 г индикана.
Обезвреживание некоторых ядовитых веществ, содержащих карбоксильные группы, происходит путем связывания их с аминокислотами, например с глицином (у млекопитающих), с орнитином (у птиц), с глутаматом (у человека и обезьян). Все эти реакции энергозависимые.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
Выберите правильный ответ.
1. В качестве конъюгирующих веществ при реализации механизмов детоксикации в печени выступают:
а) UDP-гк;
б) 5-аденозилметионином;
в) ацетил-КоА;
г) серии;
д.)индикан.
2. При распаде гемоглобина в печени происходит в последовательности:
а) билирубин → биливердин → вердоглобин;
б) биливердин → вердоглобин → билирубин;
в) вердоглобин → биливердин → билирубин.