Взаимодействие лекарств.

Несовместимость лекарств

Взаимодействие ЛС – это изменение выраженности и характера эффектов при одновременном или предварительном применении нескольких лекарств.

Причины нежелательных взаимодействий:

1) полипрагмазия – 6 и более ЛС дают побочных эффектов в 7 раз больше, чем если ЛС меньше 6.

2) ошибки врачей

3) нарушение режима дозирования

Обоснование комбинированной терапии:

1. Монотерапия недостаточно эффективна.

2. Отсутствие при большинстве болезней этиотропной терапии Þ необходимость лекарственного воздействия на разные звенья патогенеза

3. Полиморбидность – чем старше человек, тем больше у него заболеваний, протекающих одновременно

4. Необходимость в коррекции нежелательных эффектов ЛС

5. Снижение количества приемов и введения ЛС {удобство для пациента, экономия труда медработников}

Виды взаимодействия:

I. Фармацевтическое взаимодействие - Вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между ЛС в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека

А) типичные ошибки, приводящие к фармацевтической несовместимости: выписывание сложных рецептов, неправильное хранение, не учитывается возможность адсорбции ЛС на поверхности пластмассы {органические нитраты}

Б) проблемы при инфузионной терапии: смешивание растворимых солей, производных нерастворимых слабых кислот или оснований приводит к их преципитации; в жидких лекарственных формах гидролизуются сердечные гликозиды и алкалоиды, разрушаются АБ; рН среды (в щелочной среде выпадают в осадок алкалоиды)

В) рекомендации: 1) Все смеси лучше готовить ex tempore 2) Наиболее надежен раствор с одним ЛС 3) Все растворы перед употреблением необходимо проверить на наличие взвесей 4) Взаимодействие может происходить без видимых изменений растворов 5) Нельзя добавлять ЛС в кровь и растворы АК 6) При отсутствии специальных указаний препараты следует растворять в 5%-ом р-ре глюкозы (рН 3,5-6,5), изотоническом растворе NaCl (рН 4,5-7,0).

Раствор глюкозы, стабилизированный HCl, несовместим с адреналином, бензилпенициллином, апоморфином, канамицином, витамином С, олеандомицином, сердечными гликозидами. Сердечные гликозиды несовместимы с атропином, папаверином, платифиллином. АБ несовместимы с гепарином, гидрокортизоном. Витамины группы В несовместимы между собой, с витаминами PP, С. Витамин РР и С также между собой несовместимы.

Нельзя смешивать ни с какими другими препаратами: фенотиазид, хлорпромазин, барбитураты, препараты витамина С, амфотерицин В, фуросемид, сульфадиазин, аминофиллин, адреномиметики.

II. Фармакологическое - взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения

А) фармакокинетическое

1) на этапе всасывания.

При введении Per Os взаимодействие детерминируют:

1. кислотность среды

2. прямое взаимодействие в ЖКТ

Тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина. Препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются.

3. моторика ЖКТ

Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина.

Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков

4. кишечная флора

5. изменение механизма всасывания

2) при распределении и депонировании:

1. прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина

2. конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют: варфарин, фенитоин, метотрексат.

Детерминаты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:

ü  величина Vd (большая – нет проблем, малая - возможны)

ü  влияние одного ЛС вещества на активность механизмов транспорта через механизмы других ЛС: дозозависимо повышается транспорт ЛС – инсулин, АКТГ, ангиотензин, кинины и др.; инсулин повышает концентрацию изониазида только в легких, а концентрацию хлопромазина – только в ГМК.

3. вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина

3) в процессе метаболизма

ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома}

Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие:

1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол

2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил

3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол

5. Антиревматические препараты: аллопуринол

6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол

7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир

8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия

Препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС

4) В процессе выведения - более 90% ЛС экскретируются с мочой.

Влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию

1. взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов)

2. взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина

Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ:

Увеличение сахара в моче – увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.

Б) фармакодинамическое –это взаимодействие ЛС, связанное с изменением фармакодинамики одного из них под влиянием другого {под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез b-адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард}.

Примеры клинически значимых нежелательных синергичных взаимодействий:

НПВС + варварин – увеличение риска кровотечения

Алкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффекта

Ингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение риска гиперкалиемии

Верапамил + b-Адреноблокаторы – брадикардия и асистолия

Алкоголь является сильным индуктором микросомальных ферментов, приводит к развитию толерантности к ЛС (особенно к наркозным и снотворным средствам), увеличивает риск развития лекарственной зависимости.